“Meu medo é a iniquidade: o sistema particular adotar nosso medicamento para Covid e o público, não”, diz diretor geral da Gilead

Em março deste ano, a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) aprovou o primeiro e, até agora, único tratamento para a Covid-19. O Rendesivir – grafado com “n”, e não com “m” aqui no país – foi originalmente desenvolvido para tratar o Ebola, como a Covid uma doença viral, e já havia demonstrado eficácia contra outros coronavírus, como o Mers e o Sars-Cov-1. 

Quando as notícias de um novo coronavírus começaram a surgir, os olhos se voltaram para o medicamento produzido pela Gilead Sciences. “Nós já tínhamos começado os estudos com o Rendesivir e sabíamos que in vitro ele era ativo”, afirma Christian Schneider, diretor geral da operação brasileira do laboratório.

Diversos outros estudos depois, o tratamento foi aprovado por uma série de países, a começar pelos Estados Unidos. Na semana passada, a Gilead divulgou os resultados positivos de três estudos de tratamento em mundo real de pacientes hospitalizados com Covid, apresentados no World Microbe Forum (WMF).

Elas mostraram que os pacientes que receberam tratamento com Rendesivir tiveram um risco significativamente menor de mortalidade.

Isso, no entanto, não quer dizer que seja milagroso: ele tem indicações bem específicas de uso, e só pode ser administrado no hospital. 

“Somos muito transparentes e não poderia ser diferente em relação à indicação do Rendesivir. Sou infectologista e falo: ele não é para todo mundo, não é a cura para todos”, afirma a diretora médica sênior da Gilead, Rita Manzano Sarti. Ele deve ser aplicado no início da doença, para pacientes que estão internados e recebendo oxigênio – mas não estejam intubados.

O problema agora, segundo Christian, é a falta de equidade de acesso ao tratamento. Ele já pode ser encontrado em hospitais privados no país, mas o SUS ainda não o disponibiliza.

“Não sabemos o que o governo quer fazer. Não sabemos nem se o governo acredita na tecnologia”, afirma o diretor. O alto custo do Rendesivir, que tem preço registrado de cerca de US$ 3 mil (ou cerca de R$ 14,9 mil) não é o empecilho. 

“A gente pode discutir o acesso ao SUS, só precisamos discutir volume. A gente tem pacote, tem preço, quer ajudar. Não é pelo custo que a gente não vai fazer isso.”

Christian, Rita e Eric Bassetti, diretor médico associado da Gilead no Brasil, conversaram com Future Health a respeito do Rendesivir. Confira:

O que exatamente é o Rendesivir e como ele age?
Christian Schneider – O Rendesivir já era um produto nosso, um antiviral, e foi um dos primeiros investigados para tratar Ebola, uma doença também causada por um vírus. Quando começou a epidemia que virou a atual pandemia de Covid-19, todas as empresas foram atrás de estudar o vírus que a provocava. E as notícias de hospitais lotados e gente morrendo começaram logo. Para o sistema de saúde não entrar em caos total, passarem a surgir algumas necessidades. 

A primeira coisa que pensaram foi: será que tem alguma coisa para tratar e diminuir esse fluxo de doentes para o hospital? 

Nós já tínhamos começado os estudos com o Rendesivir e sabíamos que in vitro ele era ativo. No laboratório, ele funcionava contra o Sars-Cov-2. Obviamente, tínhamos que testar em humanos para saber se funcionaria. Como a necessidade urgente era tentar tirar gente do hospital, o primeiro dado que saiu de nosso estudo foi redução de hospitalização. Ao mesmo tempo, precisávamos aumentar o acesso desse produto para a população. Fizemos então dois trabalhos: internamente, aumentamos a produção do antiviral para poder suportar uma demanda global. 

Não era a demanda de um país – era uma demanda global, porque a gente já tinha noção que o vírus espalharia. 

A outra ação foi pensar: será que, se a gente diminuir a dose pela metade, conseguimos tratar o dobro de pessoas? Essa foi a segunda etapa do desenvolvimento: 10 dias é igual a 5 [em maio de 2020, um estudo mostrou não haver diferença significativa nos resultados ao aplicar o medicamento por 5 ou 10 dias em pacientes com covid-19 grave]. Portanto, só nessa história, a gente dobra a possibilidade de tratar pessoas. Hoje,não temos problemas de fornecimento global porque fizemos esse exercício e o dado é muito consistente. 

Rita Manzano Sarti – O SARS-CoV-2 tem uma enzima chamada polimerase, que ajuda o vírus em sua replicação, em sua multiplicação. E o mecanismo de ação do Rendesivir é inibir essa enzima – e então o vírus começa a parar de se multiplicar. Como é um antiviral, tem tudo a ver com a fase que ele é recomendado, e na qual os maiores benefícios dele foram demonstrados. 

Eric Bassetti – Os primeiros estudos com o Rendesivir foram feitos com macacos, muito antes de começar os com humanos. E observou-se que, dentro do pulmão do macaco, esse mecanismo de ação que a Rita explicou de evitar a produção de novos vírus foi muito rápido: 72 horas depois que estava usando o medicamento já não tinha mais vírus. 

Qual é então a recomendação do laboratório para o melhor momento de tratamento com o medicamento? 
Rita – Em qualquer doença viral, o vírus, uma vez que entra no organismo, começa a driblar o sistema imune e, assim, começa a se multiplicar bastante, às vezes de forma exacerbada. Chamamos essa primeira fase de viremia. Depois, com o passar do tempo, essa multiplicação viral diminui bastante. Nesse momento em que o nosso organismo começa a responder através dos anticorpos, são liberadas algumas citocinas – uma resposta também exacerbada do sistema imune. Essa fase é a inflamatória. Isso acontece em qualquer doença, mas essa tempestade de citocina está mais comum agora na Covid-19. 

Sendo o Rendesivir um antiviral, o benefício vai ser maior para o paciente que está na fase virêmica. 

A indicação de bula é para paciente hospitalizado, em uso de oxigênio – ou seja, o paciente precisa de oxigênio suplementar, mas sem estar em ventilação mecânica. Não é para o paciente que está intubado ou o que já está no hospital há um mês. Essa população também foi estudada, mas o benefício não foi tão robusto quanto na população da fase virêmica. 

Vocês disseram que os testes com o Rendesivir começaram bem antes de a pandemia ser declarada. Como são os bastidores de um laboratório de uma farmacêutica especializada em antivirais quando um vírus novo surge?
Eric – Tem uma linha do tempo muito interessante. A pandemia foi declarada na segunda semana de março do ano passado. E nós já sabíamos da ação do Rendesivir em outros dois coronavírus, o Mers e o Sars-CoV-1. E, como já sabíamos que funcionava, pensamos: será que funciona para o Sars-Cov-2 também? Tem algo que chamamos de uso compassivo, que é [uma autorização para] o uso do medicamento em seres humanos também. E então desenha-se como se um estudo mesmo, com um número grande de pacientes, para ver se realmente tem eficácia e segurança. 

O primeiro estudo como Rendesivir foi feito pelo CDC [Centro de Controle e Prevenção de Doenças] da China, em Wuhan, no comecinho de fevereiro, não era nem pandemia ainda.

Qual foi a preocupação? Tanto o Mers-Cov como o Sars-CoV-1 tinham uma taxa de letalidade, que é o número de mortos pelo número de infectados, muito alta, entre 10% e 30%. E havia uma preocupação enorme que o SARS-CoV-2 tivesse letalidade semelhante. Hoje, a gente sabe que a letalidade dele é em torno de 1,5%, 2%. Imagina se fossem 10% ou 30%? Houve então uma resposta muito imediata para esse risco e as pesquisas começaram a ser feitas mesmo antes de a OMS declarar pandemia. 

Os principais resultados são do estudo ACTT-1, que é um estudo independente, não foi a Gilead que fez. 

Esse foi o sistema de saúde americano que fez, o NIH [National Institute of Health]. Ele comparou o Rendesivir com um placebo também em pó, para ser diluído no soro e aplicado na veia, para que nem o médico e nem o paciente soubesse se estava tomando o remédio ou o placebo. Nesse estudo, os efeitos adversos graves, sérios, foram mais frequentes com o placebo do que o Rendesivir, veja que interessante. É uma droga muito segura, tem muito pouco efeito adverso. [O estudo mostrou que os pacientes no grupo Rendesivir tiveram um tempo de recuperação em média de 15 dias, contra 15 dias do grupo placebo. No subgrupo de doença grave, o tempo de recuperação foi de 11 em dias, em comparação com 18.]

Como foi o processo de aprovação com a Anvisa e como vocês receberam a notícia de que ele havia sido liberado?
Christian – A Anvisa aprovou o Rendesivir muito mais rápido do que o normal. A gente tinha um desafio, assim como o de atingir escala global de produção, de atingir escala global de aprovação regulatória. E sabemos que cada agência reguladora tem seus pré-requisitos. Os Estados Unidos aprovaram o uso emergencial, depois a Europa e alguns países seguiram. E oferecemos esse modelo, esse “dossiê standard”, para todas as agências [regulatórias]. Tentamos fazer o máximo de customização para todos os países, mas não dava tempo de customizar para todo o mundo, com as exigências locais. Nisso foram saindo aprovações e as demais informações, e fomos fazendo adição ao dossiê original. 

E a Anvisa fez questionamentos muito específicos de interpretação deles e conseguimos responder, mas a aprovação foi muito rápida. 

A gente estava vendo a pandemia cada vez chegando mais perto. E sabíamos que tínhamos um medicamento que poderia contribuir para a redução de mortalidade e internação no sistema de saúde. Então estávamos angustiados para a aprovação sair rapidamente. A Anvisa fez o papel dela em uma velocidade muito mais acelerada do que a gente espera normalmente. 

A expressão “tratamento precoce” foi popularizada inclusive pelo presidente, que usou um protocolo com medicamentos sem eficácia comprovada para a Covid-19, fazendo crer que existe tratamento farmacológico para casos leves da doença. Há essa confusão com o Rendesivir? Para ficar claro: ele é um tratamento precoce?
Rita – É importante falar que a farmacoterapia direcionada contra o vírus tem que ser aplicada no início do curso da doença. E, como você falou, “tratamento precoce” virou uma questão semântica. Nosso medicamento não é “tratamento precoce”. Ele tem que, sim, ser aplicado nas primeiras fases da doença para maior benefício. 

Quando eu digo que não é um tratamento precoce, quero dizer que não é como a hidroxicloroquina, que foi usada lá atrás, no começo da pandemia. 

Às vezes, o paciente nem tinha a confirmação, tinha apenas a suspeita, e já saía do hospital com um kit com cloroquina, azitromicina e depois a ivermectina. Então nos descolamos disso, mas, sim, é um tratamento para o paciente com confirmação da infecção pelo Sars-Cov-2, um paciente internado, mas que tem um benefício muito maior no início da doença, na fase virêmica.

Christian – Tratamento implica que a pessoa esteja doente ou infectada. Se você não está infectado, está fazendo uma profilaxia, você está tomando alguma coisa preventivamente. A profilaxia ou a prevenção, vamos chamar assim, é a vacina. Se vacinar todo mundo, todo mundo está prevenido. E quem se contaminar vai para tratamento. Hoje não há nenhum tratamento teoricamente comprovado que não precise de hospitalização. O nosso tratamento é para quem se contaminou, precisou de oxigênio e foi hospitalizado. Isso precisa ficar bem claro. Ele é um tratamento milagroso? Não. É para quem está doente mesmo, é uma alternativa para combater o vírus que está infectando a pessoa.

Todo mundo está ansioso por um medicamento que cure da Covid-19. Mas esse tratamento não existe. 
Rita – E a gente é muito transparente e não poderia ser diferente em relação à indicação do Rendesivir. Sou infectologista e falo: ele não é para todo mundo, não é a cura para todos. Mas, sim, que bacana se ele for bem empregado, no momento certo. Se ele for bem utilizado, o paciente vai conseguir sair do hospital antes, o paciente vai ter uma menor progressão para a doença grave. Quem é que não queria um desfecho assim?

Christian – Pense de novo em como o tratamento foi desenvolvido. O problema era o sistema de saúde em colapso, gente lotando os hospitais, pessoas sendo atendidas em barracas na rua, corpos sendo empilhados. Se a pessoa procurou o sistema de saúde e o sistema a absorveu, ele vai ter que cuidar do paciente. E o produto serve para ajudá-lo a tirar aquela pessoa de lá, não deixá-la ir para a UTI, intubar e chegar mais perto do risco de morrer. Sofremos muita crítica porque nossos primeiros dados não mostravam redução de mortalidade. O produto foi desenvolvido para reduzir tempo de internação, portanto a pessoa não evoluiu para a morte. Mas esse não era o objetivo da pesquisa e não era o indicador. Mas também há dados de redução de mortalidade.

Como vocês veem essas críticas e o que há em relação à redução de mortalidade? 
Eric – Aquele estudo que comentei de Wuhan, em fevereiro de 2020, é muito interessante quando você analisa os números. Eles são extremamente favoráveis ao Rendesivir. Mas por que usam esse estudo para falar mal do Rendesivir? O surto que ocorreu em Wuhan acabou e eles tinham planejado incluir um determinado número de pacientes, mas não conseguiram colocar nem 60% deles. Então o poder estatístico daquela pesquisa ficou muito baixo, não deu para tirar conclusão nenhuma. As pessoas dizem então que a pesquisa feita na China não teve conclusão nenhuma – e que o remédio não funciona. Sobre a mortalidade, o principal estudo que eu comentei com você é o estudo do NIH, o ACTT-1. 

Ele mostra uma redução  de mortalidade, no dia 29 [da internação], de 27%. 

Esse número não é desprezível: estou falando que, de quatro pessoas, uma não morreu. Só que esse estudo não foi desenhado para ver mortalidade. Além disso, o paciente que morre no dia 29 não morre mais por causa do vírus, e sim das complicações de uma infecção e uma internação prolongada, como um fenômeno tromboembólico, uma infecção bacteriana secundária, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória. 

E, quando se vê a mortalidade no dia 15 – e entra aqui o que a Rita comentou, do papel do vírus nos primeiros dias –, ela reduziu em 45%, o que é  estatisticamente significativo. 

Mas teve um grupo que teve um benefício muito grande o tempo todo, aquele hospitalizado em uso de oxigênio baixo fluxo – que é o principal paciente, hoje, no hospital, o que está na enfermaria com O2 naquele cateter nasal. Para esse paciente, a redução de mortalidade no dia 15 foi de 72% e foi de 70% no dia 29, números estatisticamente significativos. E ainda tem um estudo de vida real com 19.000 pacientes também mostrando redução de mortalidade. 

O custo do Rendesivir é bem alto. O que justifica? Há possibilidade de esse valor baixar com o volume de compras, por exemplo?
Christian – Sim. O preço que está registrado é um preço internacional. O preço pós-aprovação regulatória da Anvisa é um preço de registro. Foi a primeira vez que a gente fez um preço global de registro. Junto, fizemos o licenciamento voluntário para os indianos. Ajudamos eles a produzirem o Remdesivir, eles acabaram ajudando a aumentar a produção global para poder prover para os países não desenvolvidos. Para o resto do mundo – e o Brasil se inclui na parte desenvolvida – fizemos o preço único de registro. Isso serve para referenciar o máximo que o sistema hospitalar vai pagar.

Obviamente que, na negociação, principalmente com o Ministério da Saúde, você desonera, tira o imposto, tem volume. 

Mas o nosso problema hoje para discutir preço com o governo é que não sabemos o que o governo quer fazer. Não sabemos nem se o governo acredita na tecnologia. Porque a Conitec [Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde] tem que avaliar a tecnologia e acreditar, como a gente acreditou, que se aplicar isso no SUS, nos hospitais, nos pacientes corretos – e não é para todo mundo –, vamos ajudar a desentupir o sistema e salvar vidas. E o preço é consequência disso: só para baixo, não para cima. A gente pode discutir o acesso ao SUS, só precisamos discutir volume. A gente tem pacote, tem preço, quer ajudar. Não é pelo custo que a gente não vai fazer isso.

Como está a expectativa de vocês em relação à adoção pelo SUS do medicamento?
Christian – Obviamente que temos pressa, não para eu vender mais, mas para atender quem está hospitalizado. Quanto mais a gente demorar para disponibilizar, mais gente está exposta ao que está disponível no sistema. Assusta porque estamos vendo o benefício e ficamos pensando: eles não estão vendo valor. Onde eu errei? O que mais de informação preciso prover?

Falei para o meu time que meu maior receio era no sistema privado, particular, chegar a tecnologia, e o sistema público não. 

Os hospitais particulares têm um acesso para poder avaliar e têm um sistema de reembolso. Eu entendo o impacto econômico, por isso que vamos negociar. Não vou quebrar o sistema de saúde, mas o que vai acontecer é uma iniquidade. E por que um brasileiro pode ter e outro não? Minha preocupação sempre foi essa. Procuramos, primeiro, o Ministério da Saúde, para eles coordenarem como fizeram na vacina: centralizar toda a aquisição e distribuir para que todos os estados, ao mesmo tempo, recebam proporcionalmente. Mas, neste caso, aparentemente tem uma visão diferente do sistema de avaliação do sistema público em relação ao privado. O sistema privado incorporou, tem acesso e está tratando. 

Qual volume de Rendesivir que já foi administrado no mundo?
Rita – Nos Estados Unidos, a cada dois pacientes hospitalizados, um toma. E já foram quase 4 milhões de pacientes tratados no mundo. Esses dados são de novembro, já aumentou o número.

Christian – O primeiro estudo que fizemos, que foi com Rendesivir versus placebo, é porque o tratamento padrão não estava ainda definido. Hoje, em qualquer estudo que acontecer, o Rendesivir vai ser o tratamento padrão, então, vai ser comparado versus ele. 

Eric – Nos Estados Unidos, o NIH ou a Sociedade de Infectologia americana, no Japão, na Alemanha, na Austrália, no Reino Unido, todos os protocolos recomendam o Rendesivir. Uma recomendação semelhante à nossa bula: paciente hospitalizado, em uso de oxigênio. Alguns, inclusive, têm recomendação até mais amplas do que a nossa bula. 

Qual o peso da inovação na Gilead?
Christian – A Gilead é uma empresa nova, tem pouco mais de 30 anos. Foi criada por cientistas e tem um histórico de virologia. Nosso DNA de pesquisa é vírus. E começou lá atrás com o HIV: fizemos o coquetel virar um comprimido único, o que ajudou demais na adesão dos pacientes. Temos uma série de produtos de HIV: nosso compromisso com esse vírus vai da prevenção ao projeto de cura. Em 2012, adquirimos uma empresa que tinha o Sofosbuvir, a molécula core para a cura da hepatite C. A gente fez inovação de 2014 a 2017, saímos de Sofosbuvir em dois comprimidos para o Harvoni, primeiro produto em comprimido único para hepatite C genótipo 1 e 4. Depois chegamos no Epclusa, que pegava todos os genótipos do vírus C. Mas esse tratamento ainda falhava com 2% a 4% dos pacientes. A Gilead então fez o Vosevi, a quarta geração, que retratava esses pacientes que não curaram. É inovação em cima de inovação.